Skip to main content

MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA KAROTIDNE BOLESTI

  • 7.2. TERAPIJA STATINIMA

TERAPIJA STATINIMA

Statini snižavaju nivo serumskog holesterola, inhibicijom aktivnosti enzima HMG CoA reduktaze koji je ključni enzim u ranim fazama sinteze holesterola u jetri.

Rezultati prospektivnih studija govore o koristi terapije statinima u osoba sa dislipidemijom. Ultrazvučni i angiografski nalazi potvrđuju uticaj statina na uspo- ravanje progresije ateroskleroze. Morbiditet i mortalitet vezan za infarkt srca i mozga je niži pri terapiji statinima. Primena statina u osoba sa karotidnom bolešću zaustavlja progresiju ili čak indukuje regresiju ateroskleroze.

U SPARCL studiji 4732 bolesnika sa skorašnjim moždanim udarom ili TIA je randomizovano u dve grupe.15 Prva grupa pacijenata je dobijala 80mg atorvastatina dnevno, dok je druga, kontrolna grupa bila placebo. Redukcija relativnog rizika od razvoja moždanog udara iznosila je 16% u korist atorvastatin grupe. Analizom podgrupe pacijenata (1007 pacijenata) sa dokazanom bolešću karotidnih arterija koji su bili na statinskoj terapiji, zabeležena je redukcija relativnog rizika od kasnog moždanog udara od 33% i 42% RRR od velikih koronarnih komplikacija.8 Za razliku od prethodno pomenute Express studije, u kojoj je medikamentna terapija ordinirana u prvih 24 časa od moždanog udara ili TIA-a, u SPARCL studiju su uključeni pacijenti koji su pretrpeli moždani udar ili TIA u periodu od jedan do šest meseci od početka terapije. Prosečna dužina perioda od ishemijskog događaja do randomizacije iznosila je 90 dana. Uzimajući u obzir činjenicu da približna učestalost ponovnog moždanog udara u pacijenata sa ipsilateralnom karotidnom stenozom, tokom prvih 30 dana, iznosi 10%, verovatno je da su mnogi od ovih pacijenata imali šlog pre nego što su i uključeni u ispitivanje. S toga se opravdano postavlja pitanje koliko bi veći bio klinički benefit u ovih pacijenata da je medikamentna terapija započeta ranije.15 Rezultati MIRACL studije govore u prilog ranog započinjanja statinske terapije. Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom su podeljeni u dve grupe, kontrolnu, placebo i grupu pacijenata kojima je ordiniran atorvastatin tokom prva dva dana. Pacijenti su praćeni šesnaest nedelja i zaključeno je da je agresivna rana terapija atorvastatinom povezana sa 16% RRR od razvoja sekundarnih koronarnih događaja.

Prikaz strukture lipoproteina sa trgliceridima i holesterolskim estrima u jezgru i slobodnim holesterolom uz apolipoprotein na površini.

Autori HPS studije (Heart Protection Study) ispitivali su uticaj statinske terapije, u poređenju sa placebom, na učestalost neželjenih kardiovaskularnih događaja u pacijenata koji su ranije imali cerebrovaskularne simptome. U statinskoj grupi je postignuta 23,6% RRR od smrtnog ishoda, infarkta miokarda, moždanog udara i potrebe za hirurškom revaskularizacijom. Međutim, učestalost kasnog moždanog udara, posmatrano posebno, nije značajnije smanjena statinskom terapijom, te je verovatno da se veći benefit postiže na polju kardiološke prevencije. Moguće objašnjenje je činjenica da su pacijenti randomizovani u proseku 4,3 godine nakon manifestacije cerebrovaskularnih simptoma.

Prema tome, kod pacijenata sa simptomatskom karotidnom stenozom, statinsku terapiju treba započeti što je ranije moguće. Pitanja koje se ovde postavljaju su da li postoji vrednost holesterola ispod koje statini više nemaju efekta i da li nekim pacijentima statinska terapija uopšte nije ni potrebna. Brojni su dokazi da što je niža vrednost holesterola, manja je i učestalost aterosklerotskih komplikacija, bez porasta učestalosti pratećih neželjenih efekata statina.15,18,19,20 U SPARCL studiji, prosečna vrednost LDL holesterola iznosila je 73mg/ dl, odnosno 1,8mmol/l tokom 5 godina terapije atorvastatinom, bez razlike u učestalosti neželjenih efekata u odnosu na placebo. U studiji 10 hiljada pacijenata sa stabilnom ishemijskom bolešću srca, nađeno je da je najveći klinički benefit od statinske terapije postignut u grupi pacijenta sa najnižim vrednostima LDL holesterola (u proseku od 53 mg/dl, odnosno 1,3 mmol/l) i to bez porasta broja neželjenih efekata.18

Nije utvrđeno da postoji vrednost LDL holesterola, ispod koje je blokirano pozitivno dejstvo statina, pa je agresivna statinska terapije korisna kod skoro svih pacijenata sa stenozom karotidnih arterija.

Za statinsku terapiju kod asimptomatskih pacijenata još uvek nema dovoljno podataka obezbeđenih velikim randomizovanim ispitivanjima. Međutim,

prema preporukama ESI, statini treba da budu standardna terapija kod svih asimptomatskih pacijenata, ukoliko njihova upotreba nije kontraindikovana.14

Holesterol nezavisni, pleiotropni efekti statina su;

  • povećanje ekspresije sintetaze azot monoksida i povećana produkciji NO i popravljanje endotelne disfunkcije
  • smanjenje adhezije leukocita i makrofaga za endotel i imunomodulacija
  • smanjenje apoptoze endotelnih ćelija,
  • povećanje apoptoze mišićnih ćelija,
  • smanjenje proliferacije glatkih mišićnih čelija unutar plaka,
  • smanjenje aktivnosti lokalnih makrofaga i produkcije metaloproteinaza,
  • inhibicija nakupljanja trombocita na površini endotela, favorizovanje fibrinolize i
  • snižavanje vrednosti hs CRPa (high specific CRP) najsenzitivnijeg markera aktivnosti inflamacije u sklopu aterosklerotskog procesa.

Pleiotropni efekti statina doprinose sprečavanju razvoja ateroskleroze, ali i prevencija neointimalne hiperplazije nakon revaskularizacije vakularnim ili endovasklularnim intervencijama.

Statini i rezultati kliničkih studija

Veliki broj kliničkih studija je pratio efekat pojedinih statina kao monoterapije na progresiju/regresiju ateroskleroze kod bolesnika sa verifikovanom koronarnom i perifernom aterosklerotičnom bolesti. Rezultati ovih studija statinima konzistentno su pokazali povoljan efekat ove terapije na usporavanje progresije bolesti, a u nekim slučajevima i mogućnost regresije aterosklerotskog plaka.

  • Utvrdjena je korelacija između efekta statina na proces ateroskleroze i stepen redukcije lipidnih frakcija.

  • Promene u srednjem i minimalnom dijametru stenoze uvek su bile udružene sa smanjenjem incidence kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su podvrgnuti statisnkoj terapiji.

  • Regresija aterogeneze uočena je i u bolesnika sa normalnim početnim vrednostima holeterola i LDL.

  • Duplex ultrasonografija, sa B-mod ultrazvukom pokazala je superiornu senzitivnost i specifičnost ove vizuelizaione metode u kvantifikaciji evolucije aterosklerotskog plaka.

Anjonske smole (holestiramin i holestipol) se vezuju za žučne kiseline u crevima čime se ubrzava katabolizam holesterola u jetri i snižava njegov nivo u krvi. Anjonske smole se ne resorbuju tako da ne ispoljavaju sistemske efekte. Najviše snižavaju nivo LDL holesterola, ne smanjuju bitno vrednosti triglicerida, a povećanja vrednosti HDL holesterola su manja od 10%. Pojavom statina izgubili su nekadašnji značaj.

Fibrati povećavaju aktivnost lipoprotein lipaze, smanjuju sintezu VLDL lipoproteina i povećavaju klirens triglicerida iz plazme. Od svih hipolipidemika, fibrati najviše snižavaju nivoe triglicerida i VLDL holesterola (40-60%), a povećavaju vrednost HDL holesterola (15-25%). U kliničkoj primeni su gemfibrozil, fenofibrat i ciprofibrat. Pojavom statina, koriste se kao dodatna terapija.

Istraživanja koja su u toku će pokazati da li Ezetimibe, novi preparat koji inhibira apsorpciju holesterola sa crevne sluznice, utiče na smanjenje rizika od moždanog udara. S druge strane, razvoj lekova koji utiču na porast nivoa HDL holesterola je u toku.

Antioksidansi (tokoferol, flavonoidi, beta karoten, vitamin C i dr.) mogu da uspore progresiju arterioskleroze. Antiaterogeno dejstvo alfa-tokoferola, u inicijalnoj fazi aterogenezie snižava adhezivnost endotela, aktivnost trombocita, oslobađanje superoksidnih anjona u monocitima, lipidnu oksidaciju i nivo interleukina (IL-1 beta), koji je inače proinflamatorne prirode.