Nekrotična zona sa protokom ispod 10 ml/100g tkiva/min. U centralnoj zoni ishemije postoji vazoparaliza i staza, a edem se razvija i vrši mehanički pritisak na zonu penumbre, čime se, uz oslobađanje toksičnih materija, širi zona nekroze. Ishemički infarkt mozga se na bazi nekroze krvnih sudova i/ili tokom reperfuzije može pretvoriti u hemoragički infarkt.
U zoni penumbre protok je između 10 i 20 ml/100g tkiva/min. U zoni penumbre nema elektrofizoiološke regulacije, ali su funkcije plazma membrane i jonske pumpe očuvane. Redukcija protoka do 10 ml/100g/min, u trajanju do 20 minuta, ne dovodi do nekrotičkih promena. Zato je zona ishemične penumbre ciljno područje na koje se usmerava terapija. Uslov je delimično prisustvo cirkulacije da bi lek uopšte dospeo do penumbre i da bi revaskularizacija imala smisla. Tkivo u zoni ishemične penumbre, sposobno je za indukovanu vazodilataciju.
Mehanizmi koji dovode do smrti ćelije u ishemiji su:
- povećanje intracelularne koncentracije Ca2+,
- acidoza zbog anaerobnog metabolizma,
- nekontrolisano stvaranje slobodnih radikala i
- proizvodnja lipidnih medijatora (derivata arahidonske kiseline: tromboksana A2, prostaglandina, leukotrijena, i faktora agregacije trombocita).
Ishemičko oštećenje neurona prethodi oštećenju glije i endotelijalnih ćelija. Nekroza neurona, je uzrokovana slobodnim radikalima, lipidnim medijatorima, agregacionim faktorima trombocita itd. Pri citolizi neurona oslobađaju se toksične supstance koje lediraju glijalne ćelije i vaskularno tkivo. Pošto između
nastanka primarnog i kasnijih oštećenja postoji vremenska latenca tu je prozor za primenu terapije koja sprečava sekundarna oštećenja. Manje izraženu ishemiju, u penumbri, prati umereno smanjenje nivoa ATP izlažući ćelije nepovoljnim, ali prolaznim, funkcionalnim promenama.